2025年4月18日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准卡匹色替（商品名：荃科得）联合氟维司群，用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者。此次获批主要是基于CAPItello-291研究全球队列的研究结果，及其在2023欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上公布的中国队列的积极结果。 至此，在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，卡匹色替是中国首个对任意PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群均获益的PAM（PI3K-AKT-mTOR）通路抑制剂，也是目前唯一主要纳入CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治人群的PAM通路抑制剂，为CDK4/6i经治人群带来了新的生存希望。 耐药关卡难逾，后线治疗空白 HR+/HER2-乳腺癌患者生存获益亟待提升 CDK4/6i联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案1-2，但患者在一线CDK4/6i治疗失败后往往面临疾病进展。在中国，约60%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN改变3。PIK3CA/AKT1/PTEN是PAM通路的关键分子，其改变可以引起PAM信号通路异常激活，从而导致治疗耐药和疾病进展，这也是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者出现CDK4/6i耐药的主要因素4-5。多项研究证明，存在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的乳腺癌患者相比无改变患者，死亡风险更高，生存更差6-8，有待进一步改善。 对于HR+/HER2-晚期乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者，二线治疗一直缺乏标准、统一的方案。研究提示，若二线继续CDK4/6i治疗，PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群获益有限，中位无进展生存期（mPFS）仅提高0.7个月9；PIK3CA 突变亚组则无显著获益，PFS不足3个月10。目前，已有多种潜在有效的治疗策略正在临床探索中，但国内现有治疗方案在CDK4/6i经治后的循证证据相对缺乏，且PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者生存获益不明显9-14，亟需新的治疗方案以延长患者生存期，改善患者预后。 全面阻断三大基因改变导致的PAM通路激活 突破HR+/HER2 -乳腺癌PIK3CA/AKT1/PTEN改变治疗瓶颈 全面阻断PIK3CA/AKT1/PTEN改变，攻克CDK4/6i耐药 PIK3CA/AKT1/PTEN 三大基因改变是导致CDK4/6i耐药的主要因素。使用PAM通路抑制剂可改善因通路激活所导致的耐药问题，但目前临床上已有的PAM抑制剂如PI3K抑制剂和mTOR抑制剂等具体抑制的位点存在差异，治疗疗效和覆盖人群有限，导致临床上患者仍存在一定的未被满足之需。如PI3K抑制剂可以通过阻断因PIK3CA突变导致的通路激活，但不能抑制AKT1突变细胞中的通路信号传导，且对于“抑癌基因”PTEN的改变所导致的通路激活无效，相关研究15提示当患者出现PTEN蛋白功能缺失时，PTEN接到的负调控机制将失效，并导致肿瘤表现出对PI3K抑制剂的耐药性；mTOR抑制剂则主要抑制PAM信号通路下游关键分子，其上游PI3K和AKT的再激活可能会减弱甚至阻止mTOR抑制剂的抗肿瘤活性16-18。 卡匹色替的主要作用机制是抑制PIK3CA/AKT1/PTEN通路中游的关键靶点AKT的异常活化，针对PIK3CA/AKT1/PTEN任何一种改变的患者均有效。目前，在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，卡匹色替是中国首个对任意PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群均获益的PAM通路抑制剂，其在2023年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的CAPItello-291研究也是该领域全球首个主要纳入CDK4/6i经治人群的靶向内分泌Ⅲ期研究19，可见卡匹色替兼顾机制研究和循证医学支持，为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌提供了有效的二线治疗选择。 图1：卡匹色替作用机制 无进展生存期（PFS）近3倍获益 除作用机制独特外，卡匹色替的临床疗效经全球与中国数据的双重验证，展现出令人瞩目的实力。卡匹色替CAPItello-291研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验19，纳入了69.1%的CDK4/6i经治的HR+/HER2-患者，且约41%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN改变，旨在探索卡匹色替联合氟维司群，在芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或者治疗后复发转移或疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。 研究结果显示：在接受卡匹色替+氟维司群治疗后，CDK4/6i经治人群的死亡风险较对照组降低41%（mPFS 5.5.个月vs 2.6个月，HR=0.59）（图2）；PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群的死亡风险较对照组降低50%（mPFS 7.3个月vs 3.1个月，HR=0.50）；CDK4/6i经治且PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群的死亡风险较对照组降低51%，PFS获益是对照组的近3倍（mPFS 5.5个月vs 2.0个月，HR=0.49）（图3）。 图2：CDK4/6i经治总人群PFS 图3：CDK4/6i经治总人群PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群的mPFS 在中国人群中，在接受卡匹色替+氟维司群治疗后，PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群的死亡风险较对照组降低59%，PFS获益也在对照组的3倍左右（mPFS为5.7个月 vs. 1.9 个月，HR＝0.41）（图4）20。除卓越的疗效优势外，卡匹色替+氟维司群治疗方案还呈现出良好的安全性特征，整体安全性可控21。 图4：研究者评估中国PIK3CA/AKT1/PTEN 改变人群中的PFS 最大化内分泌获益 值得一提的是，卡匹色替与氟维司群联合使用，不仅能更有效地抑制肿瘤细胞的生长，延缓疾病进展，还能最大化患者内分泌治疗获益，推迟至化疗的时间2024欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）大会上公布的研究结果显示22，卡匹色替与氟维司群联合应用不仅显著延长二线治疗患者的PFS与第二次无进展生存期（PFS2），并且能将化疗时间推迟近半年。此种联合治疗方案为患者提供了一种更为温和且有效的治疗选择，针对PIK3CA/AKT1/PTEN基因任意改变人群均可最大内分泌治疗获益，在控制疾病的同时，尽可能减少化疗带来的不良反应。 填补治疗空白，多国指南推荐 卡匹色替开启我国HR+/HER2-乳腺癌治疗新篇章 卡匹色替的获批上市，成功填补了CDK4/6i经治且伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线标准治疗空白，为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域带来了重大突破。2025中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 23、美国国家综合癌症网络（NCCN ）24及2024中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（ABCC）25均推荐其用于HR+/HER2-乳腺癌的二线治疗，且CSCO、NCCN、ABCC及美国临床肿瘤学会（ASCO）等国内外权威指南23-27，均强调基于PIK3CA/AKT1/PTEN靶点检测制定精准治疗策略，体现了临床治疗从传统模式向更加精细化、个性化方向发展。基于分子标志物的分层治疗策略，不仅有助于提高治疗效果，还能够减少不必要的治疗不良反应，从而改善患者生活质量。卡匹色替为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了一种更为科学、合理的治疗路径，为临床医生提供了明确的治疗指导，也为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新希望。 总结 卡匹色替的获批上市，不仅是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域的里程碑，也是精准医学实践的典范。作为全球首个基于Post-CDK4/6i大型Ⅲ期研究证据的PAM通路抑制剂，卡匹色替引领了HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i经治人群新的治疗格局。卡匹色替与氟维司群的联合治疗方案，目前已被CSCO、NCCN、ABCC等权威指南列为二线治疗推荐，此次在中国获批，进一步推动了我国HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践从“经验用药”迈向“基因分型指导个体化治疗”，为更多中国患者点燃希望之火，照亮抗癌之路。 
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